Desde a primeira ocorrência de colchicina, progressos significativos foram feitos no tratamento da gota. No entanto, apesar disso, ainda existem muitos pacientes que não conseguiram atingir os efeitos terapêuticos esperados. Ao mesmo tempo, devido a uma dieta rica em proteínas, consumo excessivo de álcool e mudanças no estilo de vida, as pessoas estão se exercitando menos e se tornando obesas, levando a um aumento gradual na prevalência de gota em todo o mundo. Nesse contexto, as pessoas adquiriram uma compreensão mais profunda da patogênese da hiperuricemia e da gota, e novos medicamentos foram introduzidos. Este artigo irá resumir o progresso da pesquisa de novas drogas no tratamento de hiperuricemia e gota.
1, Novos anti-inflamatórios
A patogênese da gota envolve a fagocitose de macrófagos de urato monossódico (MSU), levando à formação de corpos inflamatórios NLRP3, ativando assim a caspase. A cascata inflamatória resultante leva à liberação de citocinas, principalmente interleucina (IL) - 1 e IL-18. A ligação de IL-1 aos receptores endoteliais de IL-1 leva à transdução de sinal, liberação de mediadores inflamatórios e recrutamento de neutrófilos, que é a causa dos sintomas e progressão da gota. Portanto, drogas que inibem qualquer uma dessas vias inflamatórias têm potencial para tratar a gota.
1. Inibidor de IL-1
O canaquinumabe é um anticorpo monoclonal anti-IL-1 humanizado, com uma dose padrão de 155 mg, foi aprovado na Europa para o tratamento de gota refratária; O gevoquizumabe é um anticorpo monoclonal anti-IL-1 humanizado, com dose padrão de 60 mg iv por mês, atualmente em fase de ensaios clínicos para o tratamento da gota refratária. Além disso, anabolina é um antagonista do receptor IL-1 que pode inibir IL-1 E IL - 1 A dose padrão para ligação aos receptores é de 100 mg por dia injeção subcutânea por 3 dias consecutivos; Rilonacept é uma proteína de fusão que liga IL-1 como um receptor solúvel E IL-1 , A dose padrão é 80-120 mg por semana.
2. Bucilamina
A buxilamina é um derivado da D-penicilamina com efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, que foi aprovado para o tratamento da artrite reumatoide no Japão. Estudos dos Estados Unidos descobriram que 900 mg ou 1800 mg de busilamina por dia são semelhantes ou mais eficazes do que 1,8 mg de colchicina.
3. Inibidor de caspases
Pralnacasan é um inibidor reversível da caspase-1, enquanto Emricasan é um inibidor irreversível da caspase, ambos bloqueiam IL-1 bloqueando IL-1 Secretam e agem.
2, Novas drogas para baixar o ácido úrico
Inibidor da xantina oxidase
O topitostat é um inibidor altamente seletivo da xantina oxidase, que é principalmente inativada pelo metabolismo hepático e excretada pela urina e fezes. Como a topirastina e seus metabólitos não são afetados pelos rins, é uma escolha melhor para pacientes com doença renal crônica e também pode reduzir a proteinúria nesses pacientes com doença renal. Estudos demonstraram que a topirastina 120 mg por dia pode alcançar o mesmo efeito redutor de ácido úrico que o alopurinol 200 mg por dia. Em 2013, o Topistat foi aprovado para indicações de gota no Japão em uma dose de 20-80 mg duas vezes ao dia. Os efeitos colaterais incluem nasofaringite, transaminases elevadas, leucopenia e eczema.
2. Uricase
Embora a uricase recombinante seja eficaz contra a gota, ela possui alta imunogenicidade. A glicolação do polietileno pode ajudar a reduzir a imunogenicidade, mas mesmo a uricase polietileno glicolada pode levar à formação de anticorpos antidrogas. SEL212 é uma uricase polietileno glicolada que é administrada em combinação com ImmTOR7 para reduzir a formação de anticorpos anti-drogas. Atualmente, um ensaio clínico de fase 3 de seu tratamento para gota está em andamento.
3. Drogas que promovem a excreção de ácido úrico
Essas drogas são as drogas preferidas para hiperuricemia do tipo "excreção insuficiente". O novo medicamento para redução do ácido úrico RDEA 594 (lesinurad) é um inibidor seletivo da reabsorção de urato (SURI). "Lesinurad 200 mg por dia e usado em combinação com inibidores da xantina oxidase pode reduzir continuamente os níveis de ácido úrico no sangue e demonstrou ser superior à monoterapia sem budestar em combinação com não budestar". Os efeitos colaterais comuns são disfunção renal e cálculos renais.
O Verinsud é outro SURI atualmente na fase 2 do ensaio clínico. Relata-se que sua eficácia é três vezes maior que a da benzbromarona. O dotinurad é um novo tipo de SURI, cujo desenho estrutural visa evitar a hepatotoxicidade da benzbromarona.
3, Drogas com mecanismos duplos
"O arhalofenato é um novo medicamento com efeito duplo anti-inflamatório e de redução do ácido úrico, que pode inibir a reabsorção tubular renal de ácido úrico e aumentar a excreção, reduzindo lentamente os níveis de ácido úrico no sangue". Também pode ativar parcialmente os proliferadores de corpos de óxido e ativar os receptores （PPAR-）, exercendo assim efeitos anti-inflamatórios e reduzindo os ataques de gota. Este medicamento é considerado uma alternativa eficaz à colchicina. O arhalofenato também tem o efeito de reduzir a gordura e o açúcar no sangue, o que traz benefícios adicionais para pacientes com gota, diabetes e dislipidemia.
"Merbarona (RLBN1001) é um inibidor de topoisomerase de DNA tipo II que pode inibir duplamente a xantina oxidase e URAT1 no tratamento de hiperuricemia grave".
4, Drogas com novos mecanismos de ação
⏵ Inibidor do corpúsculo inflamatório NLRP3: Dapansultrie pode inibir seletivamente os corpúsculos inflamatórios NLRP3, inibindo assim a produção de IL-1 e IL-18, revertendo assim a inflamação. Portanto, tem potencial terapêutico na gota e outras doenças mediadas por NLRP3.
⏵ Inibidor da purina nucleosídeo fosforilase (PNP): Ulodesine (BCX4208) tem efeitos sinérgicos quando combinado com alopurinol.
⏵ Outros: extrato de atum; A participação direcionada no processamento extracelular de IL-1 de proteases pode ser uma estratégia potencial para o tratamento da gota aguda.
5, drogas "transfronteiriças" em outros campos
"Corticotropina (ACTH): Acredita-se que tenha efeitos anti-IL-1.". Estudos têm demonstrado que o ACTH é uma opção eficaz no tratamento de pacientes com gota com múltiplas comorbidades, principalmente aqueles que usam corticosteróides após a cirurgia e em outras situações, como após o transplante renal.
⏵ Fenofibrato: como um agonista de PPAR, pode regular negativamente a expressão de COX-2, resultando em efeitos anti-inflamatórios que podem ajudar a prevenir ataques de gota.
⏵ Amlodipina: Pode melhorar significativamente a taxa de filtração glomerular e a depuração do ácido úrico, e foi considerada uma escolha eficaz para pacientes com transplante renal com hipertensão e hiperuricemia induzida por ciclosporina A.
⏵ Atorvastatina: Alguns estudos descobriram que a atorvastatina pode reduzir significativamente os níveis de ácido úrico no sangue. Embora o mecanismo exato não seja claro, atualmente acredita-se que ele desempenhe um papel principal na redução da excreção de ácido úrico, reduzindo a reabsorção tubular renal e aumentando a excreção de ácido úrico.
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