Glucagon como peptídeo-1 (GLP-1)é um hormônio secretado pelo intestino, que pode penetrar na barreira hematoencefálica-e penetrar no centro de comando do cérebro para suprimir o apetite; Por outro lado, pode atuar na musculatura lisa do trato gastrointestinal e no sistema nervoso periférico, retardando o esvaziamento gástrico e aumentando o tempo de permanência do alimento no estômago. Isso não só ajuda a aliviar as flutuações de açúcar no sangue, mas também melhora a saciedade. Como resultado, o GLP-1 tornou-se um alvo estrela no campo da perda de peso, alcançando integração interna e externa. Nos últimos anos, os agonistas do receptor GLP-1 que imitam o GLP-1 natural ganharam amplo reconhecimento no campo da perda de peso.
Enquanto isso, outro hormônio intestinal,peptídeo de liberação semelhante à insulina -dependente de glicose (GIP), também é considerado um alvo potencial para perda de peso, normalmente aparecendo como um “ajudante” do GLP-1. A co-ativação de receptores GIP e receptores GLP-1 pode desempenhar um papel sinérgico no controle de peso, por exemplo, na China, o agonista de receptor duplo GLP-1/GIP aprovado Tirzepatida em pópode alcançar uma perda de peso de até 21%. No entanto, embora o efeito de perda de peso seja apoiado pelo uso da Tirzepatida, ainda existem muitos mistérios sobre o mecanismo sinérgico do GIP devido à nossa compreensão incompleta do mesmo.
Quais são as vantagens dos agonistas duplos do receptor GLP-1/GIP?
Pesquisas tradicionais sugerem que os agonistas duplos do receptor GLP-1/GIP (como o pó de API terzapitida) apresentam excelente perda de peso e melhora metabólica principalmente devido ao seu mecanismo sinérgico triplo e múltiplos benefícios metabólicos.
1, aprimoramento de efeito sinérgico de alvo duplo
GLP-1 (glucagon like peptide-1) and GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide) are two important intestinal insulinotropic hormones in the human body, which complement each other by activating different receptors. GLP-1 mainly inhibits appetite, delays gastric emptying, and promotes insulin secretion; GIP enhances insulin sensitivity and promotes glucose uptake in adipose tissue. The synergistic effect of the two can produce a "1+1>2", que é superior a um único agonista do GLP-1 na perda de peso, redução do açúcar no sangue e melhora metabólica.
2, Melhoria inovadora no efeito de perda de peso
Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com tiltrotide durante 72 semanas pode atingir uma perda de peso média de 22,5% (aproximadamente 24 kg), o que é significativamente melhor do que os 16,0% alcançados comsemaglutida. Este excelente efeito de perda de peso decorre de: ① supressão mais forte do apetite (dupla ativação do centro de alimentação hipotalâmico); ② Retardo no esvaziamento gástrico mais significativo; ③ Promover a conversão do tecido adiposo branco em tecido adiposo marrom e aumentar o consumo de energia; ④ Melhorar a estrutura da microbiota intestinal e formar um ciclo positivo de "perda de peso - melhoria da microbiota - melhoria do metabolismo".
3, Múltiplos benefícios metabólicos
Além da perda de peso, os agonistas duplos do GLP-1/GIP demonstraram efeitos protetores em vários sistemas orgânicos: ① sistema cardiovascular - reduzindo o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em 20%; ② Fígado - melhora significativamente a esteatohepatite não-alcoólica (NASH) e reduz o teor de gordura no fígado; ③ Rim - Retardar o declínio da função renal e reduzir a excreção urinária de proteínas; ④ Síndrome metabólica - melhora abrangente de indicadores metabólicos, como açúcar no sangue, lipídios no sangue e pressão arterial.
Quais são as pesquisas mais recentes sobre agonistas duplos do receptor GLP-1/GIP?
Recentemente, um artigo publicado no Cell Metabolism revelou que os receptores GIP são altamente expressos em regiões-chave do cérebro (como núcleo arqueado hipotalâmico, eminência mediana, etc.) que regulam o apetite, especialmente em oligodendrócitos na eminência mediana. O oligodendrócito é a célula-chave do sistema nervoso central para formar a bainha de mielina e sua função é semelhante à "camada de isolamento" do axônio nervoso, que pode acelerar a condução do sinal nervoso.
Verifica-se que a ativação dos receptores GIP nos oligodendrócitos pode aumentar significativamente a sua sobrevivência e função e promover a mielinização dos neurônios. Mais importante ainda, a ativação do receptor GIP abre um "canal rápido" para o GLP-1 entrar no cérebro por meio de dois mecanismos: um é aumentar a permeabilidade vascular e ajudar o GLP-1 a cruzar a barreira sanguínea-cérebro, regulando-a expressão de VEGF-A; Em segundo lugar, usando axônios mielinizados como canais, o GLP-1 pode entrar diretamente no cérebro ao longo das vias neurais, contornando a limitação da barreira hematoencefálica.
Experimentos confirmaram que o agonista do receptor GIP pode melhorar a distribuição e o direcionamento do agonista do receptor GLP-1 nas principais regiões cerebrais de regulação do apetite. Este efeito sinérgico aumenta significativamente o efeito de supressão do apetite do GLP-1, e este efeito depende inteiramente da expressão e ativação do receptor GIP nos oligodendrócitos.
Além disso, o estudo também revelou um novo mecanismo de inibição do apetite do GLP-1: os neurônios vasopressina no núcleo paraventricular hipotalâmico são os principais mediadores da inibição do apetite do GLP-1, e a inibição de sua atividade pode eliminar completamente o efeito de perda de peso do GLP-1.
Resumindo, o GIP não apenas participa da regulação metabólica, mas também pode melhorar significativamente a eficiência e o direcionamento do GLP-1 que entra no cérebro, aumentando a permeabilidade da barreira hematoencefálica e fornecendo vias axonais, o que explica por que os agonistas duplos do GLP-1/GIP são superiores aos agonistas únicos do GLP-1 na perda de peso e na melhoria metabólica a partir do nível do mecanismo. Esta descoberta fornece uma base teórica fundamental para o desenvolvimento de uma nova geração de medicamentos terapêuticos para doenças metabólicas.
Onde está a direção do seu desenvolvimento futuro?
O sucesso dos agonistas duplos GLP{1}}1/GIP impulsionou uma onda de pesquisa e desenvolvimento de agonistas multialvo. Atualmente, os agonistas do receptor triplo GLP-1/GIP/GCG (comoritaglutida) entraram em ensaios clínicos de fase III e demonstraram eficácia superior na perda de peso (perda de peso de 28,7% em 68 semanas). Além disso, diferentes formas farmacêuticas inovadoras também estão sendo rapidamente desenvolvidas, o que proporcionará mais opções de tratamento para pacientes com obesidade e doenças metabólicas no futuro.
Em geral, o agonista duplo GLP-1/GIP alcançou um progresso revolucionário na perda de peso, redução de glicose, proteção cardiovascular e outros aspectos através da sinergia de alvo duplo, tornando-se um marco importante no campo da obesidade e do tratamento do diabetes tipo 2. Por outro lado, as matérias-primas agonistas duplas do receptor GLP-1/GIP da nossa empresa alcançaram um valor abrangente de liderança tecnológica, qualidade confiável e vantagem de custo.
Vantagem técnica: usamos tecnologia de síntese de fase-sólida de peptídeos combinada com cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) para controle completo de qualidade do processo, garantindo pureza do produto maior ou igual a 99,5% e controle rigoroso do conteúdo de impurezas abaixo de 0,1%. Através da tecnologia de modificação direcionada, alcançamos a fusão precisa das sequências GLP{8}}1 e GIP, com sítios ativos intactos e atividade biológica significativamente melhor do que um único agonista. A tecnologia de modificação da cadeia lateral de ácidos graxos estende a meia-vida para 7 a 10 dias, atendendo à demanda por formulações de ação prolongada.
Sistema de qualidade: Passamos a certificação GMP e estabelecemos um sistema completo de rastreabilidade de qualidade do processo, desde a aquisição de matérias-primas, produção, inspeção até armazenamento. Cada lote de produtos é fornecido com um relatório de análise completo (COA), incluindo indicadores-chave como pureza de HPLC, análise de sequência de aminoácidos, confirmação de peso molecular por espectrometria de massa, teste de endotoxina, etc. Nosso estudo de estabilidade mostra que o produto pode ser armazenado de forma estável por 24 meses a -20 graus, garantindo confiabilidade de fornecimento de longo prazo.
Economia: por meio da otimização de processos e da produção em{0}}grande escala, alcançamos uma redução de mais de 30% nos custos de matéria-prima, mantendo uma qualidade consistente. Fornecemos serviços personalizados que podem ajustar sequências, locais de modificação e especificações de embalagem de acordo com as necessidades do cliente, apoiando o fornecimento flexível de gramas a quilogramas. Além disso, temos um sistema abrangente de cadeia de suprimentos que garante a entrega pontual de matérias-primas e reduz o ciclo de pesquisa e desenvolvimento.
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