7,8-dihydroxyflavone, abreviado como 7,8-DHF, também conhecido como tropoflavin, é um flavona natural, que existe em plantas como Tridax procumbens , BDNF composto mimético 7,8-dihidroxyflavone (7,8-dhf) é um agonista TB de pequena molécula eficaz com um efeito terapêutico significativo sobre a doença de Alzheimer (AD). No entanto, 7,8 dhf apresentaram apenas biodisponibilidade oral moderada e curva pharmacocinética moderada (PK). Para aliviar esses obstáculos pré-clínicos, utilizamos estratégias de prodrug para melhorar a biodisponibilidade oral e exposição cerebral de 7,8 dhf e descobrimos que o melhor prodrug R13 tem boas características e reverte defeitos cognitivos no modelo de camundongos AD de forma dependente de dose.
O que é 7,8-dihidroxyflavone?
7,8-dihydroxyflavone (7,8 dhf) é um flavone encontrado em plantas. Foi descoberto ao procurar moléculas que imitam a função de fatores neurotróficos derivados do cérebro (BDNF).
O BDNF promove o crescimento de neurônios e sinapses (sinapstogênese), que é muito importante para a função cerebral normal. Uma pequena quantidade de BDNF foi observada na depressão, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esquizofrenia.
Estudos em animais mostraram que 7,8-DHF pode contribuir para a reparação cerebral, memória de longo prazo, depressão e doenças neurodegenerativas. No entanto, a pesquisa humana ainda não começou.
Qual é o mecanismo de ação de 7,8 dhf?
7,8-dhf simula o papel do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) nas células cerebrais ativando o receptor kinase B (TrkB) associado à tropomyosina (um alvo típico do BDNF).
O potencial terapêutico do BDNF é limitado devido à sua curta meia-vida (menos de 10 minutos) e à sua incapacidade de atravessar a barreira hemoencefálica devido ao seu grande volume. Ao contrário do BDNF, 7,8 dhf pode penetrar na barreira hemencefálica e entrar no sistema nervoso central (SNC).
7,8-dhf também aumentou a produção de Nrf2. Nrf2 aumenta enzimas antioxidantes como heme oxygenase-1 (HO-1) e enzimas de reparação de DNA (8-oxguanine DNA glycosylase-1 – OGG1)
7,8-dhf salva as células de danos e morte causadas por estresse oxidativo. As células não precisam ter receptores TrkB protegidos.
Neste caso, 7,8 dhf tem a remoção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Nrf2 aumentou. Isso aumenta a produção de várias enzimas antioxidantes. Aumente os níveis de glutationa (GSH), glutationa peroxidase (GPX) e desmutase de superóxido (SOD).
Discussão sobre os resultados da pesquisa de 7,8 dhf
No presente relatório, mostramos que 7,8 dhf pode penetrar BBB, e seus principais metabólitos no plasma são metabólitos o-monometilados e o-glucuronida. 7,8-dhf e um metabólito monometilado (7-hidroxi-8-metoxi flavona) também foram detectados no cérebro. Curiosamente, o bloqueio do COMT com dois inibidores diferentes reduziu a ativação do pico TrkB de 7,8 dhf ou composto de chumbo 4 '- DMA-7,8-dhf no cérebro do camundongo, sugerindo que metabólitos metilados contribuem para a ativação de receptores TrkB durante a administração oral de 7,8 dhf. Curiosamente, α- O metabólito metilado h428 ativa receptores TrkB em neurônios primários e cérebro de camundongo após administração oral, enfatizando a observação de que metabólitos metilados desencadeiam a ativação do receptor TrkB. Como esperado, 3 semanas de tratamento crônico com metabólito metilado h428 ou seus derivados sintéticos reduziram significativamente a imobilidade em dois tipos de testes de comportamento antidepressivo, acompanhados de fosforilação TrkB significativa e neurogênese demonstrada no hipocampo. Essas observações apoiam a visão de que metabólitos metilados ativos induzem ativação crônica de TrkB e neurogênese significativa, resultando em fortes efeitos antidepressivos.
Uma vez que a administração oral de 7,8 dhf ou sua derivada sintética 4 '- DMA-7,8-dhf pode causar ativação TrkB em 1-2 horas, e o efeito estimulante pode ser provado mesmo em 4 horas no cérebro do camundongo, estudamos suas características farmacocinéticas in vivo. O valor máximo de 7,8 dhf no plasma atingiu 70 ng/ml em 10 minutos, mas lentamente diminuiu para 24 ng/ml após 4 horas, e até mesmo 5 ng/ml de 7,8 dhf foi detectado em 8 horas, indicando que ele está disponível para biodisponibilidade oral. Embora sua biodisponibilidade seja muito baixa, sua taxa metabólica é muito mais lenta quando sua concentração é baixa. Por outro lado, as concentrações de ambos os metabólitos metilados foram relativamente baixas em comparação com o pai 7,8-dhf, sugerindo que a glucuronidação em vez de metilação pode ser o principal metabólito. Curiosamente, a meia-vida de metabólito de 8 metoxi no plasma é de 148 minutos, enquanto a do metabólito de 7 metoxi é de 92 minutos, indicando que 8-metoxi-7-hidroxi flavona é mais metabolicamente estável do que 8-hidroxi-7-metoxi flavone. H428)。 Em amostras cerebrais, 7,8 dhf também atingiu um pico de cerca de 52 ng / g em 10 minutos e diminuiu para 18 ng / g em 30 minutos, após o qual permaneceu relativamente estável até 240 minutos (7 ng / g). Surpreendentemente, o metabólito de 7 metoxi (h428) estava abaixo do limite de quantificação no cérebro, enquanto o metabólito de 8 metoxi foi observado 3 minutos após a administração oral, mesmo aos 240 minutos (Fig. 2). 1 )。 É concebível que se o metabólito metilado promover a ativação TrkB in vivo através de 7,8 dhf, ele pode vir principalmente do metabólito de 8-metoxi-7-hidroxi flavona. No entanto, a concentração do composto pai no cérebro é cerca de 30 vezes maior do que a do metabólito metilado, sugerindo que a principal contribuição para desencadear a ativação do TrkB vem do composto pai. Deve-se notar que a ativação do TrkB no cérebro do camundongo foi significativa 4 horas ou mais após a administração oral de 7,8 dhf], sugerindo que a ativação TrkB pode ser desencadeada principalmente por 7,8 dhf em um ponto de tempo posterior. Em momentos iniciais, como 1-2 horas, o metabólito metilado 8-metoxi-7-hidroxi flavona também pode contribuir para a ativação TrkB no cérebro, que é suportado por dados inibidores comte, e eles mostram bloqueio parcial de efeitos agonísticos no cérebro do camundongo através de 7,8 dhf. Após a administração oral, parte de 7,8 dhf é metabolizada através da o-glucuronidação no sistema circulatório (concentração muito menor de o-sulfation em 7,8 dhf também é detectada no plasma), reduzindo assim sua concentração no sistema nervoso central. A droga-mãe e metabólitos metilados penetram no BBB, onde ambos ativam o receptor TrkB. Bloquear a monometilação de 7,8 dhf inibindo o COMT reduzirá o efeito de 7,8 dhf na ativação TrkB